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Aug 31, 2023

TMEM106B-Aggregation bei neurodegenerativen Erkrankungen: Verknüpfung von Genetik und Funktion

Molecular Neurodegeneration Band 18, Artikelnummer: 54 (2023) Diesen Artikel zitieren 690 Zugriffe 11 Altmetric Metrics Details Mutationen des Gens TMEM106B sind Risikofaktoren für diverse

Molecular Neurodegeneration Band 18, Artikelnummer: 54 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Mutationen des Gens TMEM106B sind Risikofaktoren für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen. Das bisherige Verständnis des zugrunde liegenden Mechanismus konzentrierte sich auf die Beeinträchtigung der Lysosomenbiogenese, die durch den Funktionsverlust von TMEM106B verursacht wird. Allerdings erhöhen Mutationen in TMEM106B dessen Expressionsniveau, sodass der molekulare Prozess, der diese Mutationen mit der offensichtlichen Störung der TMEM106B-Funktion verknüpft, weiterhin rätselhaft bleibt.

Jüngste neue Studien berichteten, dass TMEM106B-Proteine ​​intrazelluläre Amyloidfilamente bilden, die bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen universell vorkommen und manchmal die dominierende Form der Proteinaggregation darstellen. Vor dem Hintergrund dieser neuen Erkenntnisse untersuchten wir in dieser Übersicht systematisch frühere Bemühungen zum Verständnis der Funktion von TMEM106B bei physiologischen und pathologischen Zuständen. Wir schlagen vor, dass TMEM106B-Aggregationen normale TMEM106B-Proteine ​​rekrutieren und deren Funktion beeinträchtigen könnten.

TMEM106B-Mutationen könnten zu einer Funktionsstörung der Lysosomen führen, indem sie die Aggregation von TMEM106B fördern. Durch die Verringerung dieser Aggregationen könnte die lysosomale Funktion wiederhergestellt werden, was ein potenzielles therapeutisches Ziel für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen darstellt.

Mutationen von TMEM106B wurden als genetische Risikofaktoren für neurodegenerative Erkrankungen identifiziert, darunter die frontotemporale Lappendegeneration (FTLD) [1] und die limbisch vorherrschende altersbedingte TAR-DNA-Bindungsprotein-43-Enzephalopathie (TDP-43) [2]. Es wurde auch berichtet, dass TMEM106B die kognitiven Funktionen von Patienten bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) [3], der Parkinson-Krankheit (PD) [4] und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) [5] moduliert. Die klassischen Studien zur Funktion von TMEM106B zeigten, dass dieses Protein ein wichtiger Regulator für die lysosomale Funktion ist [6]. Somit könnten die krankheitsbedingten genetischen Polymorphismen von TMEM106B zur Pathogenese beitragen, indem sie die Lysosomenfunktionen stören. Diese Ansicht wurde kürzlich durch eine Reihe von Berichten in Frage gestellt. Diese Studien zeigten, dass die TMEM106B-Aggregation eine weit verbreitete Pathologie ist, die im postmortalen Hirngewebe verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen auftritt, darunter FTLD, PD, AD, ALS und Multisystematrophie (MSA) [7,8,9,10]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass TMEM106B eine Proteinaggregation bilden kann, die möglicherweise zur Neurodegeneration beiträgt. Die Sammlung dieser Studien weist darauf hin, dass der zugrunde liegende Mechanismus, der die TMEM106B-Mutation und den Krankheitsausbruch miteinander verbindet, über den Funktionsverlust bei der Regulierung der Lysosomenbiogenese hinausgehen könnte, sondern dass es sich möglicherweise um einen Toxizitätsgewinn aufgrund der Bildung von Proteinaggregaten handelt. Angesichts dieser neuen Möglichkeit ist eine Neubewertung der bisherigen Meinung zur Funktion und Assoziation von TMEM106B mit neurodegenerativen Erkrankungen erforderlich.

Das menschliche TMEM106B-Gen befindet sich auf Chromosom 7p21 mit neun Exons. Der am besten untersuchte Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) rs1990622 liegt in einem nichtkodierenden Bereich, der eine regulatorische Rolle spielen könnte. Das T-Allel an dieser Position gilt als Hauptisoform (T/C-Häufigkeit beträgt 0,58/0,42 in der kaukasischen Bevölkerung und 0,37/0,63 in der asiatischen Bevölkerung) [11]. Das Haupt-T-Allel wurde mit einem höheren Risiko für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen oder einem verstärkten kognitiven Verfall in Verbindung gebracht, während das Neben-C-Allel mit einem schützenden Phänotyp verbunden ist. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine kodierende Variante von TMEM106B, Thr185Ser, kodiert durch SNP rs3173615 (C/G 0,60/0,40 bei Kaukasiern und 0,37/0,63 bei Asiaten), vor mehreren neurodegenerativen Erkrankungen schützt [12, 13]. Wir haben diese menschlichen Assoziationsstudien unten zusammengefasst.

Die stärksten Zusammenhänge zwischen dem TMEM106B-Polymorphismus und der Entwicklung von Krankheiten wurden bei Krankheiten berichtet, bei denen TDP-43 die Hauptproteinopathie im Gehirn darstellt. Beispielsweise sind TDP-43-Einschlusskörperchen die primäre Aggregation, die bei einem Hauptsubtyp von Patienten mit frontotemporaler lobärer Degeneration (FTLD-TDP) gefunden wird. Genomweite Assoziationsstudien ergaben außerdem, dass das Haupt-T-Allel von SNP rs1990622 mit einem erhöhten FTLD-TDP-Risiko verbunden war (Odds Ratio: 1,64), wohingegen das Neben-C-Allel schützend war (Odds Ratio 0,61) [14,15,16]. ]. Es wurde berichtet, dass das Allel rs1990621 mit neuroprotektiven Wirkungen bei FTLD-Patienten verbunden ist [3]. Bei Menschen, die Mutationen im Progranulin-Gen (GRN) tragen, von denen bekannt ist, dass sie FTLD verursachen, könnte TMEM106B SNP rs1990622 das Risiko für FTLD-TDP weiter erhöhen, möglicherweise durch Modulation der GRN-Spiegel [14, 15, 17]. Andererseits fanden Studien keinen Zusammenhang zwischen rs1990622 und Subtypen von FTLD ohne die TDP-43-Pathologie [18], was darauf hindeutet, dass die Wechselwirkung mit TDP-43 für die Pathogenesewirkung von TMEM106B-SNPs wichtig sein könnte.

In Übereinstimmung mit dieser Ansicht ist die limbisch vorherrschende altersbedingte TDP-43-Enzephalopathie (LATE) eine weitere Krankheit mit ausgeprägter TDP-43-Proteinopathie, die einen starken Zusammenhang mit dem TMEM106B-Polymorphismus zeigt. LATE-Patienten weisen ein amnestisches Demenzsyndrom auf, das AD ähnelt [19], und Autopsiestudien haben ergeben, dass LATE-Patienten eine vorherrschende TDP-43-Proteinopathie aufweisen, einige mit gleichzeitiger Hippocampussklerose. Alle Subtypen von LATE mit unterschiedlichen klinischen Mustern sind mit dem Polymorphismus TMEM106B rs1990622 assoziiert (OR = 3,3), was darauf hindeutet, dass TMEM106B als unabhängiger Risikofaktor für LATE dient [2].

Der TMEM106B-Polymorphismus zeigte keinen oder nur einen schwachen Zusammenhang mit dem Risiko für ALS [5], AD [20] oder Parkinson [4]. Interessanterweise ist die häufigste Hirnproteinopathie bei AD- und PD-Patienten nicht TDP-43 (nämlich Amyloidplaques und neurofibrilläre Knäuel bei AD und α-Synuclein bei PD) [21]. Was ALS betrifft, so ist zwar TDP-43 die Hauptproteinablagerung, das Hauptsymptom der motorischen Dysfunktion ist jedoch wahrscheinlich auf die Schädigung von Motoneuronen im Rückenmark zurückzuführen [22, 23]. Diese Daten deuten stark darauf hin, dass die pathologische Wirkung des Polymorphismus von TMEM106B durch die Interaktion mit TDP-43 im Gehirn moduliert werden kann. Während der molekulare Mechanismus, der dieser Wechselwirkung zugrunde liegt, derzeit unbekannt ist, besteht eine Möglichkeit darin, dass TMEM106B die Aggregation von TDP-43 im Gehirn erleichtert [24], was eine nachgelagerte Zytotoxizität verursacht [25,26,27].

Wenn das oben beschriebene Szenario zutrifft, könnte TMEM106B immer noch zur Verschlechterung der Gehirnfunktion bei AD, PD und ALS beitragen, auch wenn die primären klinischen Symptome dieser Krankheiten nicht mit den TDP-43-Ablagerungen im Gehirn zusammenhängen. In Übereinstimmung mit dieser Ansicht wurde berichtet, dass mehrere SNPs von TMEM106B mit dem kognitiven Rückgang bei AD, PD und ALS korrelieren. Insbesondere sind die schützenden TMEM106B-Allele rs1990622C mit einer langsameren Verschlechterung der Sprachfunktion bei ALS-Patienten verbunden [5]. Bei AD zeigte die Analyse, dass TMEM106B genetische Signalwege reguliert, die mit denen übereinstimmen, die von der APOE-Amyloid-β-Interaktion betroffen sind [28]. Es wurde auch berichtet, dass die Variation von TMEM106B rs1990621 mit dem neuronalen Anteil korreliert [3]. Es wurde auch berichtet, dass die Variation von TMEM106B rs1990621 mit den Konzentrationen der leichten Kette von Neurofilamenten in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit von AD-Patienten korreliert [29], was ein starker Indikator für Neurodegeneration ist. Bei PD-Patienten zeigen rs1990622T-Träger einen schnelleren longitudinalen Rückgang der Kognition, was darauf hindeutet, dass TMEM106B als genetischer Modulator für die kognitive Entwicklung bei Parkinson fungiert [4].

Zusammengenommen zeigten diese genetischen Studien, dass TMEM106B-Varianten mit dem Ausbruch oder der klinischen Manifestation schwerwiegender neurodegenerativer Erkrankungen verbunden sind, was die Bedeutung der Interaktion mit TDP-43 im Gehirn unterstreicht. Als nächstes untersuchen wir die Strukturmerkmale von TMEM106B-Aggregaten, die in jüngsten Pathologiestudien gefunden wurden.

Jiang et al. entdeckten zufällig, dass alle Amyloidfibrillen, die aus postmortalem Gehirngewebe von vier FTLD-TDP-Patienten isoliert wurden, eine negative Markierung des Anti-TDP-43-Antikörpers aufwiesen [10]. Anschließende Immunogold-Markierung und Kryo-Elektronenmikroskopie zeigten, dass diese Amyloidfibrillen mit TMEM106B hergestellt wurden [10]. Dieser Befund war unerwartet, da bisher nicht berichtet wurde, dass TMEM106B Amyloidfibrillen bildet. Mehrere andere Studien identifizierten TMEM106B-Fibrillen auch bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen wie FTLD-TDP, Tauopathie, AD und α-Synucleinopathie [7,8,9] sowie beim normalen Altern [9], was darauf hindeutet, dass TMEM106B-Fibrillen ein bisher unbeachtetes häufiges Protein sind Aggregation, die im Gehirn existiert (Abb. 1). Interessanterweise ist die Belastung durch TMEM106B-Fibrillen im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen bei den meisten Personen mit Neurodegeneration viel höher [7, 9, 30], was darauf hindeutet, dass die TMEM106B-Fibrillen möglicherweise keine gutartige Struktur sind, aber eine toxische Wirkung haben könnten tragen zur altersabhängigen Neurodegeneration bei, obwohl derzeit keine direkten Beweise vorliegen.

TMEM106B lagert sich in verschiedenen Hirnregionen und bei neurodegenerativen Erkrankungen mit unterschiedlichen strukturellen Isoformen ab. Neurodegenerative Erkrankungen zeigen überlappende klinische Manifestationen. TMEM106B gilt als häufiges Risikogen bei diesen repräsentativen Krankheiten, insbesondere bei solchen, bei denen TDP-43-Ablagerungen die Hauptproteinopathie im Gehirn darstellen. Aktuelle Studien identifizierten homotypische intrazelluläre TMEM106B-Amyloidablagerungen in verschiedenen Gehirnregionen von Personen mit neurodegenerativen Erkrankungen. Basierend auf Kryo-EM weist die Filamentstruktur von TMEM106B drei Isoformen auf (Typ I, Typ II, Typ III). AD: sporadische Alzheimer-Krankheit; FAD: familiäre Alzheimer-Krankheit; EOAD: sporadische, früh einsetzende Alzheimer-Krankheit; PA: pathologisches Altern; CBD: kortikobasale Degeneration; LNT: Limbisch-vorherrschende neuronale Einschlusskörperchen-4R-Tauopathie; DLB: Demenz mit Lewy-Körpern; FTD: frontotemporale Demenz; PSP: progressive superanukleäre Parese; FTDP-17 T: familiäre frontotemporale Demenz und Parkinsonismus im Zusammenhang mit Chromosom 17, verursacht durch MAPT-Mutationen; MSA: Multisystematrophie; PD: sporadische Parkinson-Krankheit; ARTAG: altersbedingte Tau-Astrogliopathie; PDD: Parkinson-Demenz; ALS: Amyotrophe Lateralsklerose; AGD: argyrophile Getreidekrankheit; FPD: familiäre Parkinson-Krankheit; Wiedergabe mit Genehmigung von Schweighauser, M. et al., [9]

TMEM106B-Ablagerungen wurden in verschiedenen Gehirnregionen identifiziert. Der Bereich des Frontallappens ist bislang die Region, die am häufigsten TMEM106B-Ablagerungen aufweist. Studien haben über TMEM106B-Filament im Frontallappen bei Patienten mit familiärer AD, früh einsetzender AD, PD, FTLD-TDP, kortikobasaler Degeneration, limbisch-dominanter neuronaler Einschlusskörperchen-4R-Tauopathie, Demenz mit Lewy-Körperchen, progressiver superanukleärer Parese und normalem Altern berichtet [7, 8,9,10]. Darüber hinaus wurde über Ablagerungen im motorischen Kortex von ALS-Patienten berichtet [9]. TMEM106B-Fibrillen können sich auch in subkortikalen Regionen bilden, einschließlich Nucleus accumbens, Hippocampus, Gyrus cinguli, Amygdala, Putamen und Caudat [7]. Insgesamt bleiben viele Aspekte der TMEM106B-Pathologie unbekannt, wahrscheinlich aufgrund der begrenzten Anzahl postmortaler Hirngewebe von Patienten. Obwohl in mehreren Studien zum jetzigen Zeitpunkt berichtet wurde, dass TMEM106B-Fibrillen in vielen Gehirnregionen vorhanden sind, bedarf es weiterer Untersuchungen, ob es eine regions- oder krankheitsspezifische Anfälligkeit für die TMEME106B-Aggregation gibt und wie sich diese Aggregationen mit der Entwicklung der Krankheiten entwickeln oder in Längsrichtung ausbreiten .

Kryo-EM-Studien haben ergeben, dass es sich bei den TMEM106B-Fibrillen um Aggregate aus den C-Terminus-Fragmenten (S120-G254) handelt [7,8,9,10]. Darüber hinaus identifizierten die Forscher drei Hauptisoformen der TMEM106B-Fibrillen. Die drei Isoformen unterscheiden sich in der Struktur der mittleren Region (A167 – M210), in der Typ I einen lockeren amphipathischen Hohlraum ausbildet, während Typ II und Typ III zunehmend dichtere Strukturen bilden. Darüber hinaus kann sich die gleiche Fibrillenisoform über die Seitenketten der Reste K178 und R180 miteinander verbinden, um Dublettfibrillen zu bilden [7]. In den meisten Fällen schwankt das Verhältnis zwischen Singulett- und Dublettfibrillen zwischen 0,5 und 2. Wichtig ist, dass die Typ-II- und Typ-III-Fibrillen besonders bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen angereichert sind, während Typ-I- und Typ-II-Fibrillen in Gehirnen mit normaler Alterung zu finden sind [8]. ]. Diese Strukturdaten deuteten erneut darauf hin, dass eine bestimmte Isoform von TMEM106B mit Neurotoxizität verbunden sein könnte [8].

TMEM106B ist ein integrales Single-Pass-Membran-Glykoprotein vom Typ 2 mit 274 Resten, das sich überwiegend in den Membranen später Endosomen und Lysosomen befindet [31]. TMEM106B zeigt eine robuste Kolokalisierung mit den späten Endosomen- und Lysosomenmarkern Rab7, Cathepsin D und LAMP1 und eine relativ schlechte Kolokalisierung mit dem frühen Endosomenmarker Rab5 und dem Recycling-Endosomenmarker Rab11, was darauf hinweist, dass späte Endosomen und Lysosomen der primäre subzelluläre Standort von TMEM106B sind [ 6].

Die TMEM106B-Proteinsequenz enthält drei Strukturdomänen. Die N-terminale Region besteht aus den Resten 1–96, die sich in das Zytoplasma erstrecken und sowohl mit sich selbst als auch mit TMEM106C interagieren und Homopolymere oder Heteromultimere an der Lysosomenoberfläche bilden können [32]. Eine Single-Pass-Helix-Transmembrandomäne befindet sich an den Resten 97–117. Im Lumen von Lysosomen existiert eine C-terminale Region mit den Resten 118–274. Diese Domäne enthält fünf wichtige N-Glykosylierungsstellen. Damit TMEM106B außerhalb des endoplasmatischen Retikulums und in Zellkompartimente im Spätstadium transportiert werden kann, ist eine Glykosylierung erforderlich. Unabhängig davon, ob endogenes oder transgenes TMEM106B überexprimiert wird, sind sie alle in späten Endosomen und Lysosomen lokalisiert [31]. Über posttranslationale Modifikationen von TMEM106B zur Modulation seiner Funktion wurde berichtet. Es wurde berichtet, dass die Glykosylierung der Reste N183 und N256 die Lysosomenlokalisierung und den TMEM106B-Abbau reguliert [31]. Darüber hinaus findet die proteolytische Verarbeitung von TMEM106B auch in der C-terminalen Region statt, wodurch das Fragment entsteht, das die Proteinaggregation bildet [30, 33].

Frühere Studien berichteten, dass TMEM106B verschiedene Aspekte der Lysosomenfunktionen regulieren könnte. Die N-terminale Region des Proteins kann mit der schweren Clathrin-Kette (CTLC), der μ1-Untereinheit des Adipozytenproteins 2 (AP2M1) und endozytischen Adapterproteinen interagieren, was darauf hinweist, dass TMEM106B für den Sortierprozess der Endolysosomen von entscheidender Bedeutung sein könnte [32]. Darüber hinaus kann der N-Terminus von TMEM106B auch mit dem Mikrotubuli-assoziierten Protein 6 (MAP6) interagieren, was auf eine wichtige Funktion bei der Kontrolle des retrograden Transports von Lysosomen schließen lässt [34]. Die C-terminale Region von TMEM106B kann mit der lysosomalen Protease Cathepsin D (35) und der Protonenpumpen-V-ATPase (36) interagieren, was auf eine modulierende Rolle von TMEM106B bei der Ansäuerung von Lysosomen und dem Proteinabbau hinweist.

In Übereinstimmung mit diesen biochemischen Charakterisierungen führte der Knockout von TMEM106B zu einer schwerwiegenden Störung der Lysosomenfunktionen. Der Abbau von TMEM106B reduziert die Gesamtzahl der Lysosomen in den Zellen [32]. Die verbleibenden Lysosomen verändern sich von der normalen zytoplasmatischen Lokalisierung zu einer abnormalen Clusterbildung am Anfangssegment des Axons oder im perinukleären Raum [32, 37]. Gleichzeitig vergrößert sich die Morphologie der Lysosomen dramatisch zu einer vakuolenähnlichen Form, wenn TMEM106B fehlt [38]. Dies geht mit einer Störung der Lysosomenreifung einher, da der Abbau von TMEM106B zu einer weniger effizienten Fusion mit dem Autophagosom, einer schlechten Proteinabbaueffizienz und einer unzureichenden Ansäuerung führte [36, 39]. Somit spielt TMEM106B eine wichtige Rolle beim Transport und der Reifung von Lysosomen und ist für die physiologische Biogenese dieser Organelle notwendig (Abb. 2).

Die physiologischen Rollen von TMEM106B unter gesunden Bedingungen. TMEM106B ist ein Typ-II-Transmembranprotein, das sich auf späten Endosomen und Lysosomen befindet und 274 Reste und drei Strukturdomänen aufweist. Dieses C-terminale Fragment (Rest 118–274) enthält fünf wichtige N-Glykosylierungsstellen (N145, N151, N164, N183, N256). Proteine ​​mit bekannter Wechselwirkung mit N-terminalem TMEM106B sind rot und der C-Terminus blau eingekreist. TMEM106B interagiert mit den Untereinheiten der AP1- und v-ATPase-V0-Domäne, wodurch die Ansäuerung von Lysosomen gesteuert wird. Die Interaktion mit MAP6 reguliert den retrograden Lysosomentransport. TMEM106B aktiviert die TFEB-abhängige Lysosomenbiogenese weiter. Die lysosomale Aktivität wird neben der Enzymkonzentration und der Lysosomenposition innerhalb der Zelle auch durch den intraluminalen pH-Wert erheblich moduliert, um den Inhalt korrekt abzubauen. Die Endosomen- und Lysosomenfusion wird ebenfalls durch TMEM106B vermittelt. TMEM106B spielt eine wichtige Rolle beim Transport, der Reifung und der Biogenese von Lysosomen. TMEM106B reguliert den Lysosomenverkehr und die Exozytose, um den Transport von PLP zur Myelinscheide in Oligodendrozyten zu beeinflussen

Die Tmem106b-Knockout-Modelle zeigen mehrere pathologische Phänotypen, die letztendlich auf veränderte lysosomale Funktionen zurückzuführen sind. In kultivierten Neuronen führt ein Mangel an TMEM106B zu einem Ungleichgewicht zwischen dem retrograden und anterograden Transport von Lysosomen, was zu einer abnormalen Ansammlung von Lysosomen um das Soma herum führt. Die Blockierung des übermäßig aktiven retrograden Transports kann die Verringerung der dendritischen Verzweigung in kultivierten Zellen teilweise umkehren, was auf eine Wiederherstellung der lysosomalen Funktion hinweist. Die allgemeine Verringerung der Lysosomenfunktion beim TMEM106B-Knockdown wird auch durch eine Anhäufung von Lipofuscin [37] und eine Veränderung der TFEB-bezogenen genetischen Signalwege angezeigt [40]. Wichtig ist bei Mäusen, dass der Hippocampus und das Kleinhirn die Gehirnregionen mit einem hohen Maß an Tmem106b-Expression im Gehirn sind [41], daher könnten diese beiden Regionen am anfälligsten für den Verlust der TMEM106B-Funktion sein. Tatsächlich kommt es bei Tmem106b-Knockout-Mäusen zu den schwerwiegendsten Störungen der Lysosomenfunktion und Zytotoxizität in den Purkinje-Zellen, während kortikale Neuronen nur leichte Veränderungen zeigen [42]. Beim Menschen ist die Expression von TMEM106B in verschiedenen Gehirnregionen universeller [43], was darauf hindeutet, dass das Fehlen von TMEM106B möglicherweise umfassendere Auswirkungen hat.

Neben Neuronen wird TMEM106B auch in Oligodendrozyten exprimiert. Ein TMEM106B-Mangel führt zu Myelinisierungsstörungen, einschließlich der Trennung und Vakuolisierung von Myelinscheiden [35]. Gleichzeitig wird die Anzahl reifer Oligodendrozyten reduziert [44]. Die abnormale Myelinisierung bei Tmem106b-Knockout-Mäusen könnte auch auf die Veränderung der Lysosomenfunktionen zurückzuführen sein. Dies liegt daran, dass die Integration der Hauptproteinkomponenten Proteolipidprotein (PLP) und Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) in die Myelinscheide eine Lysosomen-Exozytose erfordert (45, 46). Fehlendes funktionelles TMEM106B stört den normalen Transport von PLP zur Zelloberfläche und induziert eine perinukleäre Clusterbildung von Lysosomen [35], was auf eine Störung der Oligodendrozyten-Reifung hinweist [44]. Tmem106b-Knockout führt auch zu einer allgemeinen Reduzierung lysosomaler Proteine, einschließlich Cathepsin D in Oligodendrozyten [35], was bekanntermaßen für die PLP-Prozessierung wichtig ist [47].

Während auch andere Gliazellen Tmem106b exprimieren, darunter Astrozyten, Mikroglia- und Endothelzellen, ist die Funktion von Tmem106b in diesen Zellen weniger klar. Bei Tmem106b-Knockout-Mäusen wurden in Mikroglia und Astrozyten der jungen Tmem106b-/−-Mäuse keine offensichtlichen lysosomalen Phänotypen beobachtet [42], was darauf hindeutet, dass in diesen Zellen ein anderes Protein zur Regulierung der Lysosomenbiogenese vorhanden sein könnte. Außerdem kommt es bei Tmem106b-Knockout-Mäusen zu einer Hochregulierung von Entzündungsgenen, was darauf hindeutet, dass Astrozyten und Mikroglia aktiviert werden könnten [39]. In einer anderen Studie führte ein TMEM106B-Mangel bei Mäusen zu einer verringerten Mikroglia-Proliferation und -Aktivierung und einer erhöhten Mikroglia-Apoptose als Reaktion auf Demyelinisierung [48]. Es ist möglich, dass der entzündliche Phänotyp in diesen Zellen auf eine sekundäre Reaktion auf die anhaltende Zytotoxizität in Neuronen und Oligodendrozyten zurückzuführen ist.

Die am besten untersuchte TMEM106B-Variante rs1990622 befindet sich in der nichtkodierenden Region des Gens, was weder die Sequenz noch die Struktur des Proteinprodukts verändert. Eine aktuelle Studie ergab, dass diese Region an einen Transkriptionsfaktor CTCF (CCCTC-Bindungsfaktor) bindet und die Aktivität des TMEM106B-Promotors reguliert [49]. Die krankheitsfördernde Variante rs1990620A erhöht die Expression von TMEM106B [49]. Daher ist es möglich, dass steigende TMEM106B-Spiegel zu einem höheren Risiko für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen beitragen [1, 43]. Diese Ansicht wird auch durch die Studien gestützt, die die Wirkung eines weiteren wichtigen SNP rs3173615 untersuchen, der die 185. Aminosäure des Proteins betrifft. Diese Position liegt in der Nähe von Glykosylierungsstellen im C-terminalen Bereich des Proteins, die für die Lokalisierung von TMEM106B an Lysosomen wichtig sind [31]. Studien ergaben, dass die Expression der Risiko-Isoform T185 zu einem höheren TMEM106B-Spiegel führt als die Expression der schützenden Isoform S185 [50]. Interessanterweise blockiert die Unterdrückung der lysosomalen Verdauung diesen Effekt, während das Stoppen der Synthese neuer Proteine ​​dies nicht tut, was darauf hindeutet, dass die Risiko-Isoform T185 den Abbau des Proteins verringert, was zu einem höheren TMEM106B-Spiegel in den Zellen führt [50]. Zusammengenommen verbinden diese Studien die erhöhten TMEM106B-Spiegel mit einem höheren Risiko für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen.

Die Erkenntnisse, dass höhere TMEM106B-Spiegel mit einem höheren Risiko für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen verbunden sind, legen nahe, dass die Überexpression von TMEM106B ein plausibles Modell zur Untersuchung seiner Beteiligung am Pathogeneseprozess sein könnte. Interessanterweise stört die Überexpression von TMEM106B mehrere Aspekte der Lysosomenfunktion, ähnlich den Phänotypen, die bei einem TMEM106B-Mangel auftreten. In Zellkulturen führt eine Überexpression von TMEM106B zur Bildung ungewöhnlich großer Vakuolen und einer damit verbundenen Funktionsminderung [35, 51, 52], die mit einer verringerten Dynamik [32], einem weniger effektiven Proteinabbau [51] und einer schlechten Ansäuerung verbunden sind Lysosomen [35, 51]. Darüber hinaus zeigten Menschen, die das Risiko-Allel rs1990622 (T/T) trugen, einen erhöhten Verlust von Purkinje-Neuronen, was dem Phänotyp ähnelte, der bei TMEM106B-Knockout-Mäusen beobachtet wurde [42]. Es wurde nachgewiesen, dass Bcl-xL, das zuvor zur Verhinderung der Caspase-abhängigen mitochondrial vermittelten Apoptose eingesetzt wurde, die Neurotoxizität der TMEM106B-Überexpression signifikant lindert [53]. Zusammengenommen weisen diese Daten auf einen ähnlichen Effekt der Lysosomendysfunktion zwischen TMEM106b-Mangel und Überexpression hin.

Warum sollten sowohl ein TMEM106B-Mangel als auch eine Überexpression die Lysosomenfunktion stören? Eine frühere Hypothese legt nahe, dass der TMEM106B-Spiegel für die normale Lysosomenfunktion entscheidend ist und ein Ungleichgewicht in beide Richtungen dieses empfindliche Gleichgewicht stören könnte. In einem Tmem106b-transgenen Mausmodell blieben die Gesamtproteinspiegel von TMEM106B trotz erhöhter Menge an mRNA und Proteinexpression unverändert [54]. Dies liefert zwar Belege für eine strenge Kontrolle von TMEM106B in vivo, der molekulare Mechanismus, der es ermöglicht, dass Mangel und Überexpression den gleichen Phänotyp zeigen, fehlt jedoch noch.

Angesichts der jüngsten Erkenntnisse, dass TMEM106B Proteinaggregate bilden kann, die häufig bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen auftreten, schlagen wir hier ein Modell vor, das den Phänotyp von TMEM106B-Mangel und Überexpression in Einklang bringt. Die proteolytische Verarbeitung von TMEM106B erzeugt ein C-terminales Fragment im Lumen von Lysosomen. Unter normalen Bedingungen unterliegt dieses Fragment einem lysosomenabhängigen Abbau. Wenn jedoch die Lysosomenfunktion unzureichend ist oder die TMEM106B-Spiegel ansteigen, werden die C-terminalen Fragmente von TMEM106B nicht rechtzeitig abgebaut und können den Prozess der Fibrilisierung in Gang setzen. Die TMEM106B-Fibrillen können normale TMEM106B-Proteine ​​rekrutieren oder mit ihnen interagieren, wodurch ihre Funktionen bei der Modulation der Lysosomenbiogenese beeinträchtigt werden und so effektiv ein Mangel an funktionellem TMEM106B verursacht wird (Abb. 3).

Krankheitsassoziierte Varianten erhöhen die TMEM106B-Spiegel und induzieren eine Prion-ähnliche Aggregation. Genetische Varianten von TMEM106B verursachen eine Überexpression des TMEM106B-Proteins. Der TMEM106B-Rest 118–274 wird durch eine Protease gespalten und das resultierende C-terminale Fragment neigt zur Aggregation. Wenn die Lysosomenfunktion unzureichend ist oder die Produktion von TMEM106B zunimmt, erreichen C-terminale Fragmente den kritischen Punkt der Fibrilisierung. Kryo-EM-Mikroaufnahmen zeigten, dass TMEM106B-Filamente aus zwei Protofilamenten bestehen. Die als „Samen“ dienenden TMEM106B-Oligomere rekrutieren normale TMEM106B-Proteine ​​oder interagieren mit ihnen, beeinträchtigen deren Funktionen bei der Modulation der Lysosomenbiogenese und verursachen so effektiv einen Mangel an funktionellem TMEM106B. Die prionartige Aggregation entwickelt sich schließlich zu nachweisbaren TMEM106B-Ablagerungen. Die Aggregation von TMEM106B(120–254) zu Fibrillen behindert die normale Funktion des TMEM106B-Proteins auf der Membran weiter, was zu einer lysosomalen Dysfunktion führt, die die Anhäufung anderer pathologischer Proteinaggregate wie derjenigen, die durch TDP-43, Tau oder a- gebildet werden, begünstigt. Synuclein und die freien TMEM106B-Fragmente (Monomer, Oligomer, Fibrille) im Lysosom. Wiedergabe mit Genehmigung von Schweighauser, M. et al., [9]

In Übereinstimmung mit dieser Hypothese haben frühere Studien gezeigt, dass die Lysosomenaktivität den TMEM106B-Spiegel regulieren kann. Beispielsweise reduzierte die akute Behandlung mit Bafilomycin die lysosomalen Aktivitäten, indem sie die Ansäuerung der Lysosomen beeinträchtigte [55, 56]. Die Anwendung von Bafilomycin erhöhte TMEM106B auf Proteinebene durch einen vorherrschenden posttranskriptionellen Mechanismus signifikant [31]. Erhöhte TMEM106B-Spiegel werden auch in Modellen der lysosomalen Speicherstörung berichtet [57].

Auch wenn unser Modell derzeit spekulativ bleibt, können mehrere überprüfbare Hypothesen aufgestellt werden. Ein Schlüsselprozess, der die Überexpression von TMEM106B mit einem Funktionsverlust-Phänotyp verbindet, ist ein Fibrilisierungsprozess. Wir gehen davon aus, dass eine elektronenmikroskopische Untersuchung von Gewebe oder Zellen mit erhöhter Expression von TMEM106B das Vorhandensein von TMEM106B-Fibrillen aufdecken könnte. Darüber hinaus schlagen wir vor, dass TMEM106B-Fibrillen „prionähnliche“ Eigenschaften haben könnten, die Monomere rekrutieren. Dies lässt sich in vitro testen, indem man die TMEM106B-Monomerlösung mit extrahierten Fibrillen beimpft und die Fibrilisierung über die Zeit untersucht. Darüber hinaus schlagen wir vor, dass die Einführung von TMEM106B-Fibrillen die Lysosomenfunktionen stören wird, was in kultivierten Zellen leicht nachweisbar ist. Diese Experimente könnten mechanistische Erkenntnisse liefern, die den Überexpressionsphänotyp aufgrund krankheitsassoziierter TMEM106B-Mutationen und die allgemein im Gehirn von Patienten vorkommenden TMEM106B-Fibrillen verbinden.

Die TMEM106B-Genexpression ist mit normalem Altern verbunden [58]. Aktuelle Studien zeigen, dass TMEM106B altersabhängig Amyloidfibrillen im menschlichen Gehirn bildet [7,8,9,10]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen die Menge an TMEM106B-Fibrillen höher ist als bei altersentsprechenden Kontrollgehirnen [7]. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Bildung von TMEM106B-Fibrillen mit zunehmendem Alter zunimmt und zusätzlich durch Krankheitszustände moduliert werden kann. Es ist jedoch nicht klar, ob die erhöhte Menge an TMEM106B-Fibrillen in erkrankten Gehirnen ein Hinweis auf verminderte lysosomale Funktionen oder eine Ursache für lysosomale Dysfunktion ist. Es wurde berichtet, dass das Altern mit einer verringerten lysosomalen Ansäuerung und Proteaseaktivität verbunden ist [59, 60], was zum unzureichenden Abbau des C-terminalen Fragments von TMEM106B beitragen könnte. Andererseits kann die Bildung von TMEM106B-Fibrillen nach unserem Modell (Abb. 3) wiederum zu einer Erschöpfung des endogenen TMEM106B führen und Defekte in der Lysosomenbiogenese verschlimmern. Dieser Teufelskreis könnte zur Ansammlung anderer Proteinaggregate in der Zelle beitragen und schließlich zum völligen Versagen der Lysosomenfunktion und zum Zelltod führen.

Eine der wichtigsten neurodegenerativen Erkrankungen im Zusammenhang mit TMEM106B ist die frontotemporale Demenz (FTD). Es ist gut bekannt, dass die Mutation mit Funktionsverlust des GRN eine familiäre FTD verursacht [61]. Wichtig ist, dass das FTD-Risiko bei Personen mit GRN-Mutationen durch SNPs im TMEM106B-Gen weiter moduliert wird (15, 17), was auf einen additiven Effekt der Mutationen in diesen beiden Genen schließen lässt. Da die Lokalisierung in Lysosomen für die Progranulinfunktion wichtig ist [62] und der Verlust von Progranulin zu einer Lysosomenspeicherkrankheit führen könnte [63, 64], ist es möglich, dass sowohl TMEM106B- als auch GRN-Mutationen über eine Verschlechterung der Lysosomenfunktionen zur Entwicklung von FTD beitragen. Interessanterweise zeigte eine Studie, dass die Tmem106B-Deletion und die Grn-Deletion gegensätzliche Veränderungen in den Lysosomenproteinen verursachen, sodass das Ausschalten von Tmem106b auf ein relativ niedriges Niveau den Phänotyp von GRN-Knockout-Mäusen teilweise retten könnte [36]. Dieses Ergebnis bleibt jedoch umstritten, da mehrere Studien zeigten, dass die Deletion von Tmem106b vor dem Hintergrund eines GRN-Knockouts die Lysosomen-/Autophagenfunktion sowie die Gesundheit des Tieres weiter stört [39, 65, 66]. Darüber hinaus berichtete eine andere Studie über keine vorteilhafte Wirkung einer teilweisen Tmem106b-Reduktion auf die sozialen Defizite und die meisten Lysosomenanomalien bei Grn+/−-Mäusen [67]. Auch das Klopfen in der klassischen schützenden Tmem106bT186S-Variante (SNP rs3173615) hatte bei GRN-Knockout-Mäusen keine schützende Wirkung [68]. Die inkonsistenten Ergebnisse hinsichtlich der Frage, ob die Modulation der TMEM106B-Spiegel eine praktikable Therapiestrategie für GRN-FTLD ist, erfordern weitere Studien.

Frühere genetische Studien zeigten einen starken Zusammenhang zwischen mehreren SNPs im TMEM106B-Gen und dem Risiko für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen. Der diesem Zusammenhang zugrunde liegende biologische Mechanismus bleibt jedoch rätselhaft, da Studien zeigten, dass TMEM106B für die Lysosomenbiogenese notwendig ist, die krankheitsassoziierten Genotypen jedoch alle zu erhöhten TMEM106B-Spiegeln führen. Angesichts der jüngsten Berichte, dass TMEM106B Fibrillen im Gehirn bilden kann [7, 8, 9, 10], haben wir in dieser Übersicht ein neues Modell als plausiblen pathogenen Mechanismus vorgeschlagen: Erhöhte TMEM106B-Spiegel können die Bildung von TMEM106B-Fibrillen fördern, was zu einer Belastung führt eine überwiegend negative Wirkung auf das endogene TMEM106B und stört die Lysosomenfunktion. Wie im vorherigen Abschnitt beschrieben, können mehrere aus diesem Modell abgeleitete spezifische Vorhersagen getestet werden und möglicherweise den pathogenen Mechanismus von TMEM106B-Mutationen aufklären.

Darüber hinaus könnte im Rahmen unseres Modells eine Lysosomendysfunktion aufgrund von TMEM106B-Mutationen zur Bildung anderer Proteinaggregationen wie Amyloid-β, α-Synuclein, phosphoryliertem Tau und TDP-43 beitragen. Interessanterweise zeigten genetische Studien, dass TMEM106B-Mutationen besonders schädlich für Krankheiten sind, wobei TDP-43 der primäre Typ von Proteinaggregaten im Gehirn ist (siehe Abschnitt „Mutationen in TMEM106B sind Risikofaktoren für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen“), was darauf hindeutet, dass die Wirkung von Die TMEM106B-Mutation weist möglicherweise eine bestimmte Spezifität auf, die TDP-43 gegenüber anderen Arten der Proteinaggregation bevorzugt beeinflusst. In Übereinstimmung damit wurde nachgewiesen, dass der TMEM106B-Genotyp die TDP-43-Pathologie unabhängig vom C9orf72-Status in menschlichen Kohorten und im Zellmodell verändert [24]. Der dieser Spezifität zugrunde liegende Mechanismus erfordert zukünftige Untersuchungen (Abb. 4).

Gesamtbeschreibung der TMEM106B-bedingten Krankheitspathologie. TMEM106B und Lysosomendysfunktion bilden einen Teufelskreis. Ein TMEM106B-Mangel löst abnormale Lysosomenmanifestationen in Neuronen aus: verringerte Anzahl, abnormale Lokalisierung im Anfangssegment des Axons oder im perinukleären Raum und eine vakuolenartige Form. Die abnormale Aggregation von TMEM106B induziert auch eine Hypomyelinisierung durch Oligodendrozyten, wodurch die Mikroglia-bedingte Neuroinflammation weiter aktiviert wird, die Signalübertragung und damit verbundene physiologische Prozesse gestört werden und die kognitiven, psychiatrischen und motorischen Läsionen bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen vorangetrieben werden. Andere Risikofaktoren wie Alterung oder GRN-Mutation tragen ebenfalls zu diesem Zyklus bei, indem sie die Lysosomenfunktionen beeinflussen

Bisher gibt es keine Studien, die TMEM106B für therapeutische Interventionen ins Visier genommen haben. Dies ist verständlich, da der pathogene Mechanismus von TMEM106B nicht vollständig bekannt ist. Es ist fraglich, ob eine Erhöhung oder Verringerung der TMEM106B-Spiegel therapeutische Wirkungen haben könnte. Unser hypothetisches Modell könnte diesbezüglich einige neue Erkenntnisse liefern. Wir schlugen vor, dass die Bildung von TMEM106B-Fibrillen der entscheidende Wendepunkt sein könnte, der die nachgeschaltete pathogene Kaskade in Gang setzt. Daher könnte die gezielte Behandlung dieses anfänglichen Fibrilisierungsprozesses ein sinnvolles therapeutisches Ziel sein. Konkret schlagen wir die folgenden Strategien vor (Abb. 5).

Mehrere therapeutische Strategien zur Intervention, die auf TMEM106B abzielen. Wir schlugen vor, dass die Bildung von TMEM106B-Fibrillen der entscheidende Wendepunkt sein könnte, der die nachgeschaltete pathogene Kaskade einleitet. Es wurden mehrere TMEM106B- oder Lysosomen-basierte Therapieansätze vorgeschlagen, darunter Spaltungsinhibitoren, Verbesserung der TMEM106B-Glykosylierung, Immuntherapie mit Antikörpern gegen Oligomerfibrillen, C-Terminus-Aggregationsinhibitoren und Stabilisierung von Lysosomen

Damit TMEM106B genau in Zellkompartimenten im Spätstadium lokalisiert werden kann, ist eine Glykosylierung erforderlich. Posttranslationale Modifikationen könnten die Strukturen polymorpher Fibrillen beeinflussen, indem sie ihre Schnittstellen zwischen Protofilamenten beeinflussen [69], obwohl derzeit direkte biochemische Messungen der durch Glykosylierung beeinflussten Fibrilisierungskinetik für TMEM106B fehlen. Andererseits garantiert die Glykosylierung die Stabilität und Abbaurate des Proteins [70], was die Verfügbarkeit von physiologisch funktionellem TMEM106B verändern könnte. Daher ist die Verbesserung der posttranslationalen Glykosylierung ein möglicher therapeutischer Ansatz.

Das C-terminale Fragment von TMEM106B ist das Monomer zur Bildung von Fibrillen. Daher könnte die Unterdrückung der Produktion dieses Fragments eine wirksame Möglichkeit sein, den Fibrilisierungsprozess zu blockieren. Um die Homöostase von Membranproteinen aufrechtzuerhalten, werden Single-Pass-Transmembranproteine ​​einer sequentiellen Verarbeitung unterzogen, die das Ablösen von Ektodomänen und die Proteolyse innerhalb der Membran umfasst. Dieses Fragment von TMEM106B wird von Lysosomenproteasen in der luminalen Domäne produziert, gefolgt von einer intrazellulären zytosolischen Domäne, die von der Protease der Signalpeptidpeptidase-ähnlichen 2A-Familie (SPPL2a) im Transmembranbereich produziert wird [71]. Der SPPL2a-Antagonist könnte ein Ziel sein, um die Produktion des C-terminalen Fragments gezielt zu blockieren. Trotz der Tatsache, dass Proteasome normalerweise bei nicht aggregierten Proteinen besser funktionieren, können Einschlüsse dennoch beseitigt werden, wenn die Bildung abnormaler Proteinfragmente gestoppt wird [72].

Es ist möglich, dass bestimmte kleine Moleküle die β-Faltblattbildung der TMEM106B-Fibrillen blockieren könnten. Dieser Ansatz könnte die Störung der Funktion des endogenen TMEM106B verhindern und so die Störung der Lysosomenbiogenese blockieren.

Konformationsspezifische Antikörper für die TMEM106B-Fibrillen können gezüchtet werden, um den Abbau der TMEM106B-Fibrillen zu erleichtern. Da der Antikörper-vermittelte Abbau jedoch wahrscheinlich von Mikroglia im Gehirn abhängt, ist dieser Ansatz möglicherweise effektiver für die Beseitigung extrazellulärer TMEM106B-Fibrillen. Daher könnte diese Strategie die Ausbreitung der TMEM106B-Aggregation zwischen Zellen verhindern, hat aber nur geringe Auswirkungen auf Neuronen, die diese Fibrillen bereits enthalten.

Da normales TMEM106B die physiologischen Prozesse des Lysosoms aufrechterhält, ist die Pathologie von TMEM106B häufig mit einem Zusammenbruch der Lysosomenstabilität verbunden. Eine aktuelle Studie ergab, dass die Lysosomenfunktion repariert werden könnte, und dieser Prozess hängt stark von der Integrität der lysosomalen Membran über eine komplexe Regulierung ab [73]. Die Wiederherstellung des richtigen pH-Werts und der Proteolysefunktion ist eine vielversprechende Strategie, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen.

In dieser Übersicht schlagen wir einen neuen Mechanismus für neurodegenerative Erkrankungen vor, der auf der weit verbreiteten Identifizierung der TMEM106B-Ablagerung basiert. Genetische Mutationen lösen die Aggregation von TMEM106B-Filamenten und ein Ungleichgewicht der Lysosomenphysiologie aus, das durch zunehmendes Alter, genetische Veranlagung und Umweltfaktoren verstärkt wird. Eine Lysosomendysfunktion verschlimmert die TMEM106B-Ansammlungen zusätzlich. Der Zusammenbruch der zellulären Autophagiemechanismen führt nicht nur zu einer typischen Proteinaggregation, sondern blockiert auch die Signalübertragung und sogar die Apoptose unabhängig davon. Dieser Zyklus ist in Neuronen und Gliazellen weit über alle Gehirnregionen verteilt. Die gezielte Bekämpfung dieser Amyloidfibrillen könnte eine vielversprechende Strategie zur Wiederherstellung der Neuronen- oder Gliafunktionen sein und so das Fortschreiten der Neurodegeneration verzögern. Da die Strukturen des TMEM106B-Filaments je nach Krankheitssubtyp variieren, könnten die Konformationsvariationen ein Indikator für das Fortschreiten der Krankheit sein. Dieses Modell zur Auswahl der Patienten, die am meisten von frühen Therapien profitieren, die auf das Lysosom im Rahmen eines präzisionsmedizinischen Ansatzes abzielen, bedarf präziserer Beweise, bevor es etabliert werden kann.

Unzutreffend.

Alzheimer-Erkrankung

Familiäre Alzheimer-Krankheit

Frontotemporale Lappendegeneration

Amyotrophe Lateralsklerose

Multisystematrophie

Einzelnukleotid-Polymorphismus

TAR-DNA-bindendes Protein 43

Schwere Clathrin-Kette

Die μ1-Untereinheit des Adipozytenproteins 2

Mikrotubuli-assoziiertes Protein 6

Proteolipid-Protein

Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein

Limbisch vorherrschende altersbedingte TDP-43-Enzephalopathie

Sporadische, früh einsetzende Alzheimer-Krankheit

Pathologisches Altern

Kortikobasale Degeneration

Limbisch-dominante neuronale Einschlusskörperchen-4R-Tauopathie

Demenz mit Lewy-Körpern

Frontotemporale Demenz

Progressive superanukleäre Parese

Familiäre frontotemporale Demenz und Parkinsonismus im Zusammenhang mit Chromosom 17, verursacht durch MAPT-Mutationen

Multisystematrophie

Parkinson-Krankheit

Altersbedingte Tau-Astrogliopathie

Parkinson-Krankheit, Demenz

Argyrophile Getreidekrankheit

Familiäre Parkinson-Krankheit

Signalpeptid Peptidase-ähnliches 2A

Van Deerlin VM, Sleiman PMA, Martinez-Lage M, Chen-Plotkin A, Wang LS, Graff-Radford NR, et al. Häufige Varianten bei 7p21 sind mit einer frontotemporalen Lappendegeneration mit TDP-43-Einschlüssen verbunden. Nat Genet. 2010;42(3):234–9.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Cykowski MD, Arumanayagam AS, Powell SZ, Rivera AL, Abner EL, Roman GC, et al. Muster der Pathologie der Amygdalaregion bei LATE-NC: Subtypen, die sich hinsichtlich der TDP-43-Histopathologie, genetischen Risikofaktoren und komorbiden Pathologien unterscheiden. Acta Neuropathol. 2022;143(5):531–45.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Li Z, Farias FHG, Dube U, Del-Aguila JL, Mihindukulasuriya KA, Fernandez MV, et al. Die TMEM106B-FTLD-Schutzvariante rs1990621 ist ebenfalls mit einem erhöhten neuronalen Anteil verbunden. Acta Neuropathol. 2020;139(1):45–61.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Tropea TF, Mak J, Guo MH, Xie SX, Suh E, Rick J, et al. TMEM106B Wirkung auf die Kognition bei Parkinson-Krankheit und frontotemporaler Demenz. Ann Neurol. 2019;85(6):801–11.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Vass R, Ashbridge E, Geser F, Hu WT, Grossman M, Clay-Falcone D, et al. Risikogenotypen bei TMEM106B sind mit kognitiven Beeinträchtigungen bei Amyotropher Lateralsklerose verbunden. Acta Neuropathol. 2011;121(3):373–80.

Artikel PubMed Google Scholar

Brady OA, Zheng Y, Murphy K, Huang M, Hu F. Der Risikofaktor für die frontotemporale Lappendegeneration, TMEM106B, reguliert die lysosomale Morphologie und Funktion. Hum Mol Genet. 2013;22(4):685–95.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Chang A, Xiang X, Wang J, Lee C, Arakhamia T, Simjanoska M, et al. Homotypische Fibrillenbildung von TMEM106B bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen. Zelle. 2022;185(8):1346-1355.e15.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fan Y, Zhao Q, Xia W, Tao Y, Yu W, Chen M, et al. Generisches Amyloidflimmern von TMEM106B bei Patienten mit Parkinson-Demenz und normalen älteren Menschen. Zellauflösung 2022;32(6):585–8.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Schweighauser M, Arseni D, Bacioglu M, Huang M, Lövestam S, Shi Y, et al. Altersabhängige Bildung von TMEM106B-Amyloidfilamenten im menschlichen Gehirn. Natur. 2022;605(7909):310–4.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jiang YX, Cao Q, Sawaya MR, Abskharon R, Ge P, DeTure M, et al. Amyloidfibrillen in FTLD-TDP bestehen aus TMEM106B und nicht aus TDP-43. Natur. 2022;605(7909):304–9.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

L. Phan, Y. Jin, H. Zhang, W. Qiang, E. Shekhtman, D. Shao, D. Revoe, R. Villamarin, E. Ivanchenko, M. Kimura, ZY Wang, L. Hao, N. Sharopova , M. Bihan, A. Sturcke, M. Lee, N. Popova, W. Wu, C. Bastiani, M. Ward, JB Holmes, V. Lyoshin, K. Kaur, E. Moyer, M. Feolo und BL Kattmann. „ALFA: Allelfrequenz-Aggregator.“ National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine. 2020, www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/docs/gsr/alfa/.

Cherry JD, Mez J, Crary JF, Tripodis Y, Alvarez VE, Mahar I, et al. Variation von TMEM106B bei chronisch traumatischer Enzephalopathie. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):115.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

van Blitterswijk M, Mullen B, Nicholson AM, Bieniek KF, Heckman MG, Baker MC, et al. TMEM106B schützt C9ORF72-Expansionsträger vor frontotemporaler Demenz. Acta Neuropathol. 2014;127(3):397–406.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Pottier C, Zhou X, Perkerson RB, Baker M, Jenkins GD, Serie DJ, et al. Mögliche genetische Modifikatoren des Krankheitsrisikos und des Erkrankungsalters bei Patienten mit frontotemporaler Lappendegeneration und GRN-Mutationen: eine genomweite Assoziationsstudie. Die Lancet-Neurologie. 2018;17(6):548–58.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Finch N, Carrasquillo MM, Baker M, Rutherford NJ, Coppola G, Dejesus-Hernandez M, et al. TMEM106B reguliert den Progranulinspiegel und die Penetranz von FTLD in GRN-Mutationsträgern. Neurologie. 2011;76(5):467–74.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

van der Zee J, Van Langenhove T, Kleinberger G, Sleegers K, Engelborghs S, Vandenberghe R, et al. TMEM106B ist in einer klinisch diagnostizierten Patientenkohorte mit frontotemporaler Lappendegeneration assoziiert. Gehirn. 2011;134(Teil 3):808–15.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Cruchaga C, Graff C, Chiang HH, Wang J, Hinrichs AL, Spiegel N, et al. Zusammenhang des TMEM106B-Genpolymorphismus mit dem Alter bei Ausbruch der Granulin-Mutationsträger und den Plasma-Granulin-Proteinspiegeln. Arch Neurol. 2011;68(5):581–6.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Llibre-Guerra JJ, Lee SE, Suemoto CK, Ehrenberg AJ, Kovacs GG, Karydas A, et al. Eine neuartige zeitlich vorherrschende neuroastrogliale Tauopathie, die mit dem TMEM106B-Genpolymorphismus bei FTLD/ALS-TDP assoziiert ist. Gehirnpathol. 2021;31(2):267–82.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ, Jack CR, Boyle PA, Arfanakis K, et al. Limbisch vorherrschende altersbedingte TDP-43-Enzephalopathie (LATE): Konsensbericht der Arbeitsgruppe. Gehirn. 2019;142(6):1503–27.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Hu Y, Sun JY, Zhang Y, Zhang H, Gao S, Wang T, et al. Die Variante rs1990622 ist mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert und reguliert die TMEM106B-Expression im menschlichen Gehirngewebe. BMC Med. 2021;19(1):11.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ross CA, Poirier MA. Proteinaggregation und neurodegenerative Erkrankungen. Nat Med. 2004;10(S7):S10–7.

Artikel PubMed Google Scholar

Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, Truax AC, Micsenyi MC, Chou TT, et al. Ubiquitiniertes TDP-43 bei frontotemporaler Lappendegeneration und amyotropher Lateralsklerose. Wissenschaft. 2006;314(5796):130–3.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Blokhuis AM, Groen EJN, Koppers M, van den Berg LH, Pasterkamp RJ. Proteinaggregation bei Amyotropher Lateralsklerose. Acta Neuropathol. 2013;125(6):777–94.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mao F, Robinson JL, Unger T, Posavi M, Amado DA, Elman L, et al. TMEM106B verändert die TDP-43-Pathologie im menschlichen ALS-Gehirn und in zellbasierten Modellen der TDP-43-Proteinopathie. Acta Neuropathol. 2021;142(4):629–42.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu YF, Zhang YJ, Lin WL, Cao X, Stetler C, Dickson DW, et al. Die Expression des mutierten TDP-43 induziert bei transgenen Mäusen eine neuronale Dysfunktion. Mol Neurodegener. 2011;6:73.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Barmada SJ, Skibinski G, Korb E, Rao EJ, Wu JY, Finkbeiner S. Die zytoplasmatische Fehllokalisierung von TDP-43 ist toxisch für Neuronen und wird durch eine Mutation im Zusammenhang mit familiärer amyotropher Lateralsklerose verstärkt. J Neurosci. 2010;30(2):639–49.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang YJ, Xu YF, Cook C, Gendron TF, Roettges P, Link CD, et al. Eine fehlerhafte Spaltung von TDP-43 verstärkt die Aggregation und die Zelltoxizität. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(18):7607–12.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang HS, White CC, Klein HU, Yu L, Gaiteri C, Ma Y, et al. Die Genetik der Genexpression im alternden menschlichen Gehirn enthüllt die Pathophysiologie der TDP-43-Proteinopathie. Neuron. 2020;107(3):496-508.e6.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hong S, Dobricic V, Ohlei O, Bos I, Vos SJB, Prokopenko D, et al. TMEM106B und CPOX sind genetische Determinanten der Biomarkerwerte für die Alzheimer-Krankheit in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Alzheimer und Demenz. 2021;17(10):1628–40.

Artikel CAS Google Scholar

T Vicente C, Perneel J, Wynants S, Heeman B, Van den Broeck M, Baker M, et al. C-terminale TMEM106B-Fragmente im menschlichen Gehirn korrelieren mit krankheitsassoziierten TMEM106B-Haplotypen. Gehirn. 2023;awad133.

Lang CM, Fellerer K, Schwenk BM, Kuhn PH, Kremmer E, Edbauer D, et al. Membranorientierung und subzelluläre Lokalisierung des Transmembranproteins 106B (TMEM106B), einem Hauptrisikofaktor für die frontotemporale Lappendegeneration. J Biol. Chem. 2012;287(23):19355–65.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Stagi M, Klein ZA, Gould TJ, Bewersdorf J, Strittmatter SM. Lysosomengröße, Motilität und Stressreaktion werden durch den frontotemporalen Demenzmodifikator TMEM106B reguliert. Mol Cell Neurosci. 2014;61:226–40.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Perneel J, Neumann M, Heeman B, Cheung S, Van den Broeck M, Wynants S, et al. Akkumulation von C-terminalen TMEM106B-Fragmenten bei neurodegenerativen Erkrankungen und Alterung. Acta Neuropathologica. 2023;145(3):285–320.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schwenk BM, Lang CM, Hogl S, Tahirovic S, Orozco D, Rentzsch K, et al. Die FTLD-Risikofaktoren TMEM106B und MAP6 kontrollieren den dendritischen Handel mit Lysosomen. EMBO J. 2014;33(5):450–67.

CAS PubMed Google Scholar

Feng T, Sheng RR, Solé-Domènech S, Ullah M, Zhou X, Mendoza CS, et al. Eine Rolle des Risikofaktors TMEM106B für die frontotemporale Lappendegeneration bei der Myelinisierung. Gehirn. 2020;143(7):2255–71.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Klein ZA, Takahashi H, Ma M, Stagi M, Zhou M, Lam TT, et al. Der Verlust von TMEM106B verbessert lysosomale und frontotemporale Demenz-bedingte Phänotypen bei Mäusen mit Progranulin-Mangel. Neuron. 2017;95(2):281-296.e6.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lüningschrör P, Werner G, Stroobants S, Kakuta S, Dombert B, Sinske D, et al. Der FTLD-Risikofaktor TMEM106B reguliert den Transport von Lysosomen im Axon-Anfangssegment von Motoneuronen. Cell Rep. 2020;30(10):3506-3519.e6.

Artikel PubMed Google Scholar

Stroobants S, D'Hooge R, Damme M. Ältere Tmem106b-Knockout-Mäuse zeigen Gangdefizite, die mit dem Verlust von Purkinje-Zellen einhergehen, und nur begrenzte Anzeichen einer nichtmotorischen Dysfunktion. Gehirnpathol. 2021;31(2):223–38.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Feng T, Mai S, Roscoe JM, Sheng RR, Ullah M, Zhang J, et al. Der Verlust von TMEM106B und PGRN führt bei Mäusen zu schweren lysosomalen Anomalien und Neurodegeneration. EMBO Rep. 2020;21(10): e50219.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kundu ST, Grzeskowiak CL, Fradette JJ, Gibson LA, Rodriguez LB, Creighton CJ, et al. TMEM106B treibt die Metastasierung von Lungenkrebs voran, indem es die TFEB-abhängige Lysosomensynthese und Sekretion von Cathepsinen induziert. Nat Commun. 2018;9(1):2731.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Allen Institute for Brain Science. Allen Mouse Brain Atlas. Verfügbar unter mouse.brain-map.org. Allen Institute for Brain Science (2011). 2004.

Feng T, Luan L, Katz II, Ullah M, Van Deerlin VM, Trojanowski JQ, et al. Ein TMEM106B-Mangel beeinträchtigt die Myelinisierung des Kleinhirns und die synaptische Integrität mit dem Verlust von Purkinje-Zellen. Acta Neuropathol Commun. 2022;10(1):33.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Busch JI, Martinez-Lage M, Ashbridge E, Grossman M, Van Deerlin VM, Hu F, et al. Expression von TMEM106B, dem frontotemporalen lobären Degenerations-assoziierten Protein, im normalen und erkrankten menschlichen Gehirn. Acta Neuropathol Commun. 2013;1:36.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhou X, Nicholson AM, Ren Y, Brooks M, Jiang P, Zuberi A, et al. Der Verlust von TMEM106B führt zu Myelinisierungsdefiziten: Auswirkungen auf Behandlungsstrategien für frontotemporale Demenz. Gehirn. 2020;143(6):1905–19.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Winterstein C, Trotter J, Krämer-Albers EM. Ein ausgeprägtes endozytisches Recycling von Myelinproteinen fördert den Umbau der oligodendroglialen Membran. J Cell Sci. 2008;121(Teil 6):834–42.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Trajkovic K, Dhaunchak AS, Goncalves JT, Wenzel D, Schneider A, Bunt G, et al. Die Signalübertragung von Neuron zu Glia löst die Exozytose der Myelinmembran aus endosomalen Speicherorten aus. J Cell Biol. 2006;172(6):937–48.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Guo DZ, Xiao L, Liu YJ, Shen C, Lou HF, Lv Y, et al. Ein Mangel an Cathepsin D verzögert die Myelinisierung des Zentralnervensystems, indem er den Transport von Proteolipidproteinen vom späten Endosom/Lysosom zur Plasmamembran hemmt. Exp Mol Med. 2018;50(3): e457.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang T, Pang W, Feng T, Guo J, Wu K, Nunez Santos M, et al. TMEM106B reguliert die Proliferation und das Überleben von Mikroglia als Reaktion auf Demyelinisierung. Sci Adv. 2023;9(18):eadd2676.

Gallagher MD, Posavi M, Huang P, Unger TL, Berlyand Y, Gruenewald AL, et al. Eine demenzassoziierte Risikovariante in der Nähe von TMEM106B verändert die Chromatinarchitektur und Genexpression. Bin J Hum Genet. 2017;101(5):643–63.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nicholson AM, Finch NA, Wojtas A, Baker MC, Perkerson RB, Castanedes-Casey M, et al. TMEM106B p.T185S reguliert den TMEM106B-Proteinspiegel: Auswirkungen auf frontotemporale Demenz. J Neurochem. 2013;126(6):781–91.

Busch JI, Unger TL, Jain N, Tyler Skrinak R, Charan RA, Chen-Plotkin AS. Eine erhöhte Expression des frontotemporalen Demenz-Risikofaktors TMEM106B führt zu C9orf72-abhängigen Veränderungen in Lysosomen. Hum Mol Genet. 2016;25(13):2681–97.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen-Plotkin AS, Unger TL, Gallagher MD, Bill E, Kwong LK, Volpicelli-Daley L, et al. TMEM106B, das Risikogen für frontotemporale Demenz, wird durch den microRNA-132/212-Cluster reguliert und beeinflusst Progranulinwege. J Neurosci. 2012;32(33):11213–27.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Suzuki H, Matsuoka M. Das Lysosomal Trafficking Transmembrane Protein 106B ist mit dem Zelltod verbunden. J Biol. Chem. 2016;291(41):21448–60.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhou Acta Neuropathol Commun. 2017;5(1):9.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Fedele AO, Proud CG. Chloroquin und Bafilomycin A imitieren lysosomale Speicherstörungen und beeinträchtigen die mTORC1-Signalübertragung. Biosci Rep. 2020;40(4):BSR20200905.

Bowman EJ, Graham LA, Stevens TH, Bowman BJ. Die Bafilomycin/Concanamycin-Bindungsstelle in Untereinheit c der V-ATPasen aus Neurospora crassa und Saccharomyces cerevisiae. J Biol. Chem. 2004;279(32):33131–8.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Götzl JK, Mori K, Damme M, Fellerer K, Tahirovic S, Kleinberger G, et al. Häufige pathobiochemische Merkmale der Progranulin-assoziierten frontotemporalen Lappendegeneration und der neuronalen Ceroidlipofuszinose. Acta Neuropathol. 2014;127(6):845–60.

PubMed Google Scholar

Rhinn H, Abeliovich A. Differenzielle Alterungsanalyse in der menschlichen Großhirnrinde identifiziert Varianten in TMEM106B und GRN, die Alterungsphänotypen regulieren. Zellsystem 2017;4(4):404-415.e5.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Colacurcio DJ, Nixon RA. Störungen der lysosomalen Übersäuerung – Die neue Rolle der v-ATPase beim Altern und bei neurodegenerativen Erkrankungen. Aging Res Rev. 2016;32:75–88.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sun Y, Li M, Zhao D, Li X, Yang C, Wang X. Die Lysosomenaktivität wird durch mehrere Langlebigkeitspfade moduliert und ist wichtig für die Verlängerung der Lebensdauer von C. elegans. Elife. 2020;9:e55745.

Baker M, Mackenzie IR, Pickering-Brown SM, Gass J, Rademakers R, Lindholm C, et al. Mutationen im Progranulin verursachen Tau-negative frontotemporale Demenz im Zusammenhang mit Chromosom 17. Natur. 2006;442(7105):916–9.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhou X, Paushter DH, Feng T, Sun L, Reinheckel T, Hu F. Lysosomale Verarbeitung von Progranulin. Mol Neurodegener. 2017;12(1):62.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Ward ME, Chen R, Huang HY, Ludwig C, Telpoukhovskaia M, Taubes A, et al. Personen mit Progranulin-Haploinsuffizienz weisen Merkmale einer neuronalen Ceroid-Lipofuszinose auf. Sci Transl Med. 2017;9(385):eaah5642.

Canafoglia L, Morbin M, Scaioli V, Pareyson D, D'Incerti L, Fugnanesi V, et al. Wiederkehrende generalisierte Anfälle, Sehverlust und Palinopsie als phänotypische Merkmale der neuronalen Ceroidlipofuszinose aufgrund einer Progranulin-Genmutation. Epilepsie. 2014;55(6):e56-59.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Werner G, Damme M, Schludi M, Gnörich J, Wind K, Fellerer K, et al. Der Verlust von TMEM106B verstärkt die lysosomale und FTLD-ähnliche Pathologie bei Mäusen mit Progranulinmangel. EMBO Rep. 2020;21(10): e50241.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhou X, Brooks M, Jiang P, Koga S, Zuberi AR, Baker MC, et al. Der Verlust von Tmem106b verschlimmert FTLD-Pathologien und verursacht motorische Defizite bei Mäusen mit Progranulin-Mangel. EMBO Rep. 2020;21(10): e50197.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Arrant AE, Nicholson AM, Zhou X, Rademakers R, Roberson ED. Eine teilweise Reduzierung von Tmem106b korrigiert keine Anomalien aufgrund einer Progranulin-Haploinsuffizienz. Mol Neurodegeneration. 2018;13(1):32.

Artikel Google Scholar

Cabron AS, Borgmeyer U, Richter J, Peisker H, Gutbrod K, Dörmann P, et al. Fehlende Schutzwirkung des „schützenden SNP“ Tmem106b im Grn-Knockout-Mausmodell für die frontotemporale Lappendegeneration. Acta Neuropathol Commun. 2023;11(1):21.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Arakhamia T, Lee CE, Carlomagno Y, Duong DM, Kundinger SR, Wang K, et al. Posttranslationale Modifikationen vermitteln die strukturelle Vielfalt tauopathischer Stämme. Zelle. 2020;180(4):633-644.e12.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhou Q, Qiu H. Der mechanistische Einfluss der N-Glykosylierung auf Stabilität, Pharmakokinetik und Immunogenität therapeutischer Proteine. J Pharm Sci. 2019;108(4):1366–77.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Brady OA, Zhou J Biol. Chem. 2014;289(28):19670–80.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yamamoto A, Lucas JJ, Hen R. Umkehrung der Neuropathologie und motorischen Dysfunktion in einem bedingten Modell der Huntington-Krankheit. Zelle. 2000;101(1):57–66.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Tan JX, Finkel T. Ein Phosphoinositid-Signalweg vermittelt eine schnelle lysosomale Reparatur. Natur. 2022;609(7928):815–21.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

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Diese Studie wurde durch Mittel der National Natural Science Foundation of China (82271471), des Shanghai Municipal Science and Technology Major Project (Nr. 2018SHZDZX01) und des ZHANGJIANG LAB, des Tianqiao and Chrissy Chen Institute sowie des State Key Laboratory of Neurobiology and Frontiers Center for unterstützt Gehirnwissenschaft des Bildungsministeriums der Fudan-Universität.

Abteilung für Neurologie und Nationales Zentrum für neurologische Störungen, Huashan-Krankenhaus, State Key Laboratory of Medical Neurobiology und MOE Frontiers Center for Brain Science, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, 200040, China

Hai-Shan Jiao & Jin-Tai Yu

Abteilung für Rehabilitationsmedizin, State Key Laboratory of Medical Neurobiology, MOE Frontiers Center for Brain Science, Huashan Hospital, Institute for Translational Brain Research, Fudan University, Shanghai, China

Peng Yuan

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HSJ führte die Literaturrecherche durch, leitete die Erstellung des Manuskripts, entwarf alle Abbildungen und redigierte das Manuskript. PY beteiligte sich an der Erstellung des Manuskripts und half bei der Überarbeitung. JTY hat das Manuskript grundlegend überarbeitet und redigiert. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

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Korrespondenz mit Peng Yuan oder Jin-Tai Yu.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Jiao, HS., Yuan, P. & Yu, JT. TMEM106B-Aggregation bei neurodegenerativen Erkrankungen: Verknüpfung von Genetik und Funktion. Mol Neurodegeneration 18, 54 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00644-1

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Eingegangen: 23. Februar 2023

Angenommen: 31. Juli 2023

Veröffentlicht: 10. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13024-023-00644-1

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